LUMASIRAN 94,5 mg-0,5 mL, solution injectable, flacon de ½ mL

· Peu fréquent (≥1/1 000 to <1/100)

· Rare (≥1/10 000 to <1/1 000)

· Très rare (<1/10 000)

Tableau 2 : Effets indésirables

a Inclut douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, douleur abdominale inférieure, gêne abdominale et sensibilité abdominale

b Inclut réaction au site d'injection, érythème au site d'injection, douleur au site d'injection, prurit au site  d'injection, gonflement au site d'injection, gêne au site d'injection, altération de la couleur au site d'injection, masse au site d'injection, induration au site d'injection, rash au site d'injection, ecchymoses au site d'injection, hématomes au site d'injection et exfoliation au site d'injection.

Description d'effets indésirables particuliers

Réactions au site d'injection

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo et menées en ouvert, des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 26 patients sur 81 (32,1 %), et sont survenues pour 10 % des injections. Les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient un érythème, une douleur, un prurit et un gonflement. La majorité des réactions au site d'injection a débuté le jour de l'administration, 7 patients ayant développé des réactions au site d'injection au moins 5 jours après l'administration (survenues dans 1,6 % des injections). Les réactions au site d'injection étaient d'intensité légère, transitoires et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement.

Douleurs abdominales

Dans l'étude contrôlée contre placebo, des douleurs abdominales ont été rapportées chez 1 patient sur 13 (7,7 %) sous placebo et 4 patients sur 26 (15,4 %) sous lumasiran. Dans les études contrôlées contre placebo et menées en ouvert, 17 patients sur 81 (21,0 %) ont rapporté des douleurs abdominales, dont des douleurs abdominales supérieures ou inférieures, une gêne abdominale ou une sensibilité abdominale. La plupart des cas étaient bénins, passagers et réverbles sans traitement. Aucun n'a nécessité l'interruption du traitement.

Immunogénicité

Parmi les patients atteints d'une HP1 et les volontaires sains ayant reçu LUMASIRAN, 6 personnes sur 100 (6,0 %) ont été testées positives aux anticorps anti-médicament (AAM). Les titres d'AAM étaient faibles et généralement transitoires, sans aucun impact sur l'efficacité, la sécurité d'emploi ou le profil pharmacocinétique ou pharmacodynamique du médicament.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité du lumasiran était similaire chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et adultes atteints d'une HP1.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe B) de ce protocole  d'utilisation thérapeutique.

Dose oubliée

En cas de retard ou d'oubli d'une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L'administration doit être reprise à intervalles mensuels ou trimestriels, en fonction de la posologie prescrite, à partir de la dernière dose administrée.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

LUMASIRAN n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients avec une élévation transitoire de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1,0 à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)). Une attention particulière doit être portée lors du traitement des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 60 à <90 mL/min/1,73 m2) ou modérée (DFGe de 30 à <60 mL/min/1,73 m2) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données cliniques disponibles sont limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à <30 mL/min/1,73m2), une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 mL/min/1,73m2) ou chez les patients sous dialyse. Une surveillance est nécessaire lors du traitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

Les données sont limitées chez les patients âgés de moins d'un an. Ces patients doivent être traités avec précaution (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Voie sous-cutanée uniquement.

Ce médicament se présente sous forme de solution prête à l'emploi dans un flacon à usage unique.

· Le volume de LUMASIRAN nécessaire doit être calculé d'après la dose recommandée en fonction du poids, comme indiqué dans le Tableau 1.

· Si la dose est supérieure à 0,5 mL (94,5 mg), plusieurs flacons seront nécessaires.

· Le volume maximal qui peut être injecté en une seule fois est de 1,5 mL. Les doses nécessitant des volumes supérieurs à 1,5 mL doivent être injectées en plusieurs fois (la dose totale doit être divisée de façon égale entre les seringues, chaque injection devant contenir à peu près le même volume) pour minimiser la gêne potentielle au niveau du site d'injection due au volume d'injection.

· Éviter de faire sortir le médicament à la pointe de l'aiguille avant que l'aiguille ne soit dans l'espace sous-cutané.

· Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, le haut du bras ou la cuisse.

· Pour les injections suivantes, il est recommandé de changer de site d'injection.

· Ce médicament ne doit pas être administré dans un tissu cicatriciel ou des zones rouges, enflammées ou gonflées.

LUMASIRAN doit être administré par un professionnel de santé. Pour les instructions relatives au produit avant administration, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Figure 1 : ILLUMINATE-A : Pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de l'oxalurie des 24 heures corrigée en fonction de la SC par mois

Abréviations : BL = Inclusion ; M = mois ; ETM = erreur type de la moyenne, SC = Surface Corporelle. Les résultats sont exprimés en moyenne (± ETM) de pourcentage de variation par rapport à l'inclusion.

Au Mois 6, une plus grande proportion de patients traités par lumasiran que de patients sous placebo ont atteint des niveaux normaux ou quasi normaux d'oxalurie des 24 heures corrigée en fonction de la SC (≤1,5 × LSN), comme indiqué dans le Tableau 3.

Tableau 3 : ILLUMINATE-A Résultats des  critères  d'évaluation secondaires sur  la période de 6 mois en double aveugle contrôlée contre placebo

Abréviations : LSN = limite supérieure de la normale ; ETM = erreur type de la moyenne

Les résultats sont basés sur une analyse par chromatographie en phase liquide couplée à une spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS)

* Estimation basée sur la moyenne, sur les Mois 3, 4, 5 et 6, de la moyenne des moindres carrés du pourcentage de réduction, à l'aide d'un modèle mixte pour mesures répétées.

† Moyenne des MC (ETM).

‡ LSN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m2 pour l'oxalurie des 24 heures corrigée en fonction de la SC.

§ IC 95 % basé sur l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson.

ꝔCalcul utilisant la méthode Newcombe basée sur la méthode de score de Wilson

# La valeur de p est basée sur un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction de la valeur à l'inclusion  de  l'oxalurie  des  24  heures  corrigée  en  fonction  de  la  SC  (≤1,70  vs   >1,70  mmol/24 h/1,73 m2).

Þ Analysé chez 23 patients sous Lumasiran et 10 patients sous placebo, dont la valeur à l'inclusion permettait d'envisager une réduction

La réduction par rapport à l'inclusion de l'oxalurie des 24 heures corrigée en fonction de la SC observée chez les patients atteints d'une HP1 et recevant le lumasiran versus placebo était similaire dans tous les sous-groupes prédéfinis selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, , la présence d'une insuffisance rénale, l'utilisation de pyridoxine (Vitamine B6) à l'inclusion, et les antécédents d'événements de calculs rénaux symptomatiques (Figure 2).

Figure 2 : ILLUMINATE-A : Pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de l'oxalurie des 24 heures corrigée en fonction de la SC, analyse en sous-groupes

Les taux réduits d'oxalate observés dans la période de double aveugle ont été maintenus jusqu'à 12 mois, durant la période d'extension de l'étude.

Le DFGe et les événements de calculs rénaux (signalés en événements par 100 personnes-jours) ont été évalués durant les périodes en double aveugle et en extension pour un total de 12 mois. Le DFGe est resté stable chez les patients sous lumasiran. Dans le groupe lumasiran, le taux d'événements de calculs rénaux signalés 12 mois avant le consentement était de 0,87 (IC 95 % : 0,70 ; 1,08). Les événements observés durant la période de double aveugle et les 6 premiers mois de la période d'extension étaient respectivement de 0,30 (IC 95 % : 0,17 ; 0,51) et 0,23 (IC 95 % : 0,13 ; 0,43).  Dans le groupe placebo, le taux d'événements de calculs rénaux signalés 12 mois avant le consentement était de 0,15 (IC 95 % : 0,07 ; 0,31) et les événements observés durant la période de double-aveugle étaient 0,18 (IC 95 % : 0,07 ; 0,48). Durant les 6 premiers mois de traitement par lumasiran lors de la période d'extension, 0,05 (IC 95 % : 0,01 ; 0,32) événements ont été observés chez les patients traités précédemment par le placebo. Concernant la néhrocalcinose, les données jusqu'au 6è mois de la période en double aveugle sont disponibles. Sur les 34 patients ayant fait l'objet d'une échographie rénale à l'inclusion et au Mois 6, 3 sur 22 ont présenté une amélioration de la néphrocalcinose dans le groupe lumasiran, et 1 sur 12 ont présenté une aggravation de la néphrocalcinose dans le groupe placebo. Aucun des autres patients sous lumasiran (n=19) ou placebo (n=11) n'a présenté de modification de la néphrocalcinose.

ILLUMINATE-B

Un total de 18 patients ont été inclus et traités avec le lumasiran dans une étude multicentrique monobras en cours, conduite chez des patients atteints d'une HP1 (ILLUMINATE-B). L'étude a recruté des patients âgés de moins de 6 ans avec un DFGe >45 mL/min/1,73 m2 chez les patients âgés de  12 mois et plus, et une créatinine sérique normale chez les patients âgés de moins de 12 mois. Dans

l'analyse primaire sur 6 mois, à la première dose, 3 patients pesaient moins de 10 kg, 12 pesaient de 10 kg à moins de 20 kg, et 3 pesaient 20 kg et plus lors de l'administration de la première dose. L'âge médian des patients lors de l'administration de la première dose était de 51,4 mois (min-max : 4,0- 74,0 mois), 55,6 % étaient de sexe féminin, et 88,9 % étaient d'origine caucasienne. La valeur médiane du rapport urinaire oxalate/créatinine à l'inclusion était de 0,47 mmol/mmol.

Au Mois 6, les patients traités par le lumasiran ont atteint une réduction de 72,0% (IC 95 % : 66,4 ; 77,5) du rapport urinaire oxalate/créatinine par rapport à l'inclusion (moyenne sur les Mois 3 à 6), soit le critère d'évaluation principal. Le lumasiran était associé à une réduction rapide et prolongée du rapport urinaire oxalate/créatinine (Figure 3), de manière similaire dans tous les groupes de poids. Le pourcentage de réduction de l'excrétion de l'oxalate urinaire était cohérent par rapport aux données d'ILLUMINATE-A.

Figure 3 : ILLUMINATE-B : Pourcentage de variation par rapport à l'inclusion du rapport oxalate/créatinine sur un échantillon d'urine par mois

Au 6 mois, 9 patients ont atteint une quasi-normalisation (≤1.5×LSN) du rapport urinaire oxalate/créatinine, dont 1 patient qui a atteint la normalisation (≤LSN),

En outre, une réduction moyenne de l'oxalate plasmatique de 31,7% (IC 95 % : 23,9 ; 39,5) a été observé au Mois 6 par rapport à l'inclusion (moyenne des Mois 3 à 6). Durant la période de 6 mois, le DFGe est resté stable, et 2 événements de calculs rénaux post-inclusion ont été signalés, comparé aux 4 événements de calculs rénaux survenus chez 3 patients dans les 12 mois précédant le consentement. 14 patients sur 18 avaient une néphrocalcinose à l'inclusion. Les données d'échographie rénale au Mois 6 ont montré une amélioration chez 8 patients, incluant 3 patients avec une amélioration bilatérale. Aucun des 18 patients n'a eu un début ou une dégradation de néphrocalcinose.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LUMASIRAN dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'hyperoxalurie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant une élévation légère et transitoire de la bilirubine totale (bilirubine totale >1,0 à 1,5 x LSN) ont montré une exposition plasmatique du lumasiran comparable et une pharmacodynamie similaire à celles des patients avec une fonction hépatique normale. La littérature publiée montre une expression plus faible des récepteurs des asialoglycoprotéines dans le foie, c'est-à-dire les récepteurs responsables de l'absorption du lumasiran, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Des données non cliniques suggèrent que cela peut ne pas influencer l'absorption hépatique ou la pharmacodynamie aux doses thérapeutiques. La pertinence clinique de ces données est inconnue.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à <90 mL/min/1,73 m2) avaient une exposition plasmatique au lumasiran comparable et une pharmacodynamie similaire à celles des patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥90 mL/min/1,73 m2). Chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à <60 mL/min/1,73 m2) la Cmax était similaire à celle  des patients ayant une fonction rénale normale ; l'ASC était 25 % plus élevée selon des données limitées. Des données cliniques limitées sont disponibles chez des patients avec une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 mL/min/1,73 m2), une insuffisance rénale terminale (DFGe

< 15 mL/min/1,73 m²), ou étant sous dialyse (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Pour les patients en insuffisance rénale terminale sous dialyse, pour la même catégorie de poids corporel, une élévation transitoire de la Cmax de 3 à 7 fois, et une augmentation de ASC0-dernière de 2 à 3,5 fois ont été observées (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques Relation(s) Pharmacocinétique/Pharmacodynamie). Cependant, la décroissance des taux plasmatiques sous le seuil de détection sous 24 à 48 heures était similaire par rapport aux patients sans insuffisance rénale.

Population pédiatrique

Les données chez les enfants de moins de 1 an sont limitées. Chez les enfants < 20 kg, la Cmax du lumasiran était 2 fois plus élevée, en raison de la dose nominalement supérieure de 6 mg/kg et de la vitesse d'absorption plus rapide. La pharmacodynamie du lumasiran était comparable chez les patients pédiatriques (âgées de 4 mois à 17 ans) et les patients adultes, en dépit des concentrations plasmatiques transitoires plus élevées chez les enfants < 20 kg, en raison de la distribution rapide et prédominante du lumasiran vers le foie.

Poids corporel

Le schéma posologique recommandé produisait une Cmax jusqu'à 2 fois plus élevée chez les enfants pesant < 20 kg, tandis que l'ASC était similaire pour les poids corporels étudiés (6,2 à 110 kg).